Los medicamentos de quimioterapia son fármacos que frenan el crecimiento de las células leucémicas pero no de manera selectiva, ya que afectan también a las células normales del organismo. Con ellos se puede normalizar la cifra de glóbulos blancos y el tamaño del bazo, pero tienen el inconveniente de no actuar sobre las células madre con el cromosoma Ph, por lo que no pueden curar la enfermedad ni evitar su evolución a las fases más agresivas. Ya no están indicados como una primera opción de tratamiento en la LMC en fase crónica. Los principales medicamentos de este tipo usados son la hidroxiurea, la citarabina y el busulfan. En la fase blástica la quimioterapia combinada con agentes como la daunorrubicina, vincristina, ciclofosfamida, citarabina o metotrexate puede ser recomendable además de los TKI.

La hidroxiurea todavía se utiliza al principio de la enfermedad, de forma transitoria, para reducir el número de glóbulos blancos defectuosos y evitar comenzar a usar los TKI con altos niveles de células tumorales, lo que podría producir efectos secundarios inconvenientes y también en casos puntuales en los que no se considera oportuno un tratamiento con TKI. La citarabina se ha utilizado junto a los TKI, pero los resultados no han sido mejores, por lo que esta combinación se ha abandonado. El busulfán ya no está recomendado para la LMC, salvo en la preparación para el trasplante alogénico, donde se utiliza en dosis altas durante unos pocos días. El principal efecto secundario de la quimioterapia es la toxicidad sobre la médula ósea, pero también se pueden producir otros efectos, como la pigmentación y daños pulmonares derivados del uso del busulfán y las llagas en la boca o úlceras en piernas, por la utilización de la hidroxiurea.

Los pacientes con LMC en fase blástica pueden ser tratados con esquemas de quimioterapia combinada similares a los utilizados en el tratamiento de las leucemias agudas, con agentes como la daunorrubicina, vincristina, ciclofosfamida, citarabina o metotrexate, además de los TKI.